La estructura secundaria de las proteínas: la hélice alfa

Es una hélice con una estructura repetitiva phi - 60º y psi - 50º (los motivos comunes son la repetición de phi y psi). Cada segmento de alfa hélice está formado por una única cadena polipeptídica que se enrolla sobre sí misma.

• Cadena dextrógira con estereoisomería de Aminoácidos L. Para saber levógira o dextrógira con regla de pulgar siendo la yema el extremo C terminal. Dextrogira sentido antihorario y levógira horario.

• Cadenas levógiras – poco frecuentes

• Cada 3,6 residuos se termina la vuelta

• Cada 18 residuos se repetirá la estructura siendo cada 5 vueltas.

La media de residuos por tramo de α-hélice es de 10 aminoácidos (5-40 aa) es decir, 3 giros de media por tramo. Esto ocurre en la mayoría de las proteínas.

La estructura se estabiliza por medio de enlaces de H entre el O de un C=O y el H de N-H en el residuo n+4.  Cada 13 átomos tenemos un residuo de Hidrógeno. Otro nombre que recibe la hélice α es hélice  (3,6 residuos por vuelta y el subíndice hace referencia que cada 13 átomos hay un residuo de Hidrógeno).

Cuando la proteína no puede establecer enlaces de hidrógeno con otras moléculas decimos que está maximizado el nº de enlaces de H. Es debido a esto por lo que las proteínas son solubles en agua ya que estas son capaces de interaccionar con moléculas de agua. Una proteína puede tener un tramo de hélice α que no puede estar en contacto con el agua cuando se tratan de proteínas transmembrana. Las interacciones no covalentes son muy dinámicas y en virtud de la localización del tramo hélice α podemos encontrar enlaces de hidrógeno.

El enlace peptídico es una estructura dipolar neto que surge de los enlaces peptídicos. El enlace C-O tiene una electronegatividad determinada por lo que hay un momento dipolar (cierto carácter negativo). El enlace entre C-N también tiene momento dipolar (cierto carácter positivo). Esto es importante a la hora de reaccionar con otras proteínas.

En la hélice α todos los enlaces peptídicos están orientados en la misma dirección.

La secuencia de aminoácidos determina la formación de hélices α o láminas β. Aminoácidos como la alanina, glutámico, leucina y metionina tienden a formar hélices α pero no siempre. La posición de los distintos aminoácidos hidrofílicos o hidrofóbicos dentro de la αhélice vendrá determinada por la posición que dicho tramo de hélice ocupa en la estructura terciaria. Aa hidrofóbicos en el interior y hidrofílicos en el exterior.

La estructura primaria es muy importante para determinar dónde se va a situar cada tramo de héliceα.

La estructura secundaria de las proteínas

¿Cómo se llegó a la determinación de las estructuras secundarias de las proteínas?

Pauling empleó lo aprendido de las estructuras de aa y enlaces peptídicos para establecer unos principios que las estructuras regulares debían cumplir

1. Ángulos y longitud de enlaces no pueden alejarse de lo ya establecido.

2. Dos átomos no pueden acercarse a una longitud menor de la que les permiten sus radios de Van der Waals.

3. El enlace peptídico forma un grupo amida con estructura planar y en configuración trans. Por tanto la libertad de giro queda limitada a los enlaces Calfa-N y Calfa-C de cada residuo de aa.

4. Es necesario estabilizar la estructura por medio de interacciones no covalente – Enlaces de H (que descubre el mismo Pauling) Esto es dado que hay grupos donadores y aceptores, por lo que debía ser ese tipo de enlace.

Así llegó a los otras hélice 3.10, hélice pi, lámina beta, hélice alfa. Las dos últimas son las más abundantes, pero la hélice pi no ha sido encontrada todavía, posiblemente porque en esta hélice el diámetro interno es demasiado grande, que se podrían estabilizar con moléculas de agua, pero no es suficientemente grande.

Resumiendo, las estructuras vienen determinadas por:

·Estructura del enlace peptídico. Este es el más importante

·Naturaleza de las cadenas laterales de los residuos.

Pero, si el enlace peptídico es una estructura rígida que da de mantenerse a lo largo de las estructuras regulares de las proteínas… Se mantiene gracias a la rotación del Calfa-N y Calfa-C. Esto llega a definir dos parámetros:

Ángulos de torsión o diédricos:

·Φ (phi) – ángulo de giro C-N.

·Ψ (psi) - ángulo de giro  Calfa-C.

El ángulo máximo que pueden alcanzar es +/-180º.

Si son los ángulos de torsión los responsables de la aparición de estructuras secundarias, ¿por qué sólo hay cuatro posibles estructuras?

Esto se debe a que no es posible cualquier combinación de phi y psi por el impedimento estérico que se produce por:

1.El H unido a uno de los N y el O unido a uno de los C

2.Colisiones entre los anteriores elementos y los átomos de las cadenas laterales

Ramachandran y sus colaboradores estudiaron todas las posibles combinaciones de ángulos de torsión y cuáles de ellas podrían tener lugar. Probaron todas las combinaciones posibles de fi y si con sus representaciones de Ramachandran.

Introducción a las estructuras de las proteínas

La función de una proteína es resultado de los distintos niveles de organización estructura.

1. Secuencia  lineal de aminoácidos.
2. Primer nivel de plegamiento en el espacio - motivos comunes.
3. Plegamiento global de la proteína – Otorga función específica.
4. Asociación de distintas cadenas.

Gracias a la estructura terciaria de la hemoglobina, tiene en su interior el grupo hemo que transporta el O2. Pero para ello necesita asociarse a  otras tres cadenas formando así una estructura cuaternaria.

La estructura primaria viene determinada de manera genética por la secuencia de bases.

El resto de niveles estructurales vienen determinados por el nivel anterior. La terciaria viene sobre todo la primaria y en parte a secundaria. La secundaria en parte por la primaria.

Hasta los años 30 del siglo XX se creía que las proteínas eran macromoléculas de estructuras aleatorias. Esto empieza a cambiar con Pauling, que determina la estructura del enlace peptídico. Además, Sumner cristaliza una proteína, que permite difracción por rayos X y ver así la estructura. Aparte Pauling no solo hace eso, sino que analiza la estructura por difracción de aminoácidos y de péptidos sencillos. Apareció un patrón regular en una película fotográfica en función de la posición precisa de cada proteína.

En 1934, Bernal y Crowfoot demuestran que cristales de pepsinas provoca un patrón de difracción de rayos X no aleatorio. Hay ordenamientos espaciales, hay una estructura que se repite.

En los años 40 Pauling y colaboradores establecieron experimentalmente las estructuras secundarias básicas de las proteínas. Siendo las principales la hélice alfa y la lámina beta.

Años después, 1953, fue el descubrimiento de la estructura del ADN con Watson, Crick, Wilkins y Franklin.

En 1958 John Kendrew y colaboradores presentan la primera estructura de proteína mediante difracción de rayos: 8 tramos hélice alfa que se pliegan unas sobre otras

Introducción a las proteínas

Son macromoléculas o biopolímeros constituidos por aa enlazados químicamente entre sí. Cumplen una variedad de roles dentro de la célula y fuera de ella

·         Metabolismo y catálisis en general

·         Moléculas de señalización

·         Estructural

·         Desplazamiento celular

·         Transporte

·         Defensa

Las proteínas son las biomoléculas más complejas. En cuanto a su estructura consta de 4 niveles.

Niveles estructurales.

Su función es resultado de los distintos niveles de organización estructural.

• Estructura primaria: secuencia lineal de aa

• Estructura secundaria: primer nivel de plegamiento tridimensional a nivel local, engloba a una serie de aminoácidos - Motivos comunes

• Estructura terciaria: plegamiento global de la proteína - Otorga la función específica

• Estructura cuaternaria: asociación de distintas cadenas. No tiene que estar presente en todas las proteínas. Tiene su importancia ya que aunque la terciaria otorga la función, sin este nivel no se realiza dicha función

La hemoglobina puede transportar O2 porque su estructura terciaria puede tener en su interior la molécula que puede llevar el O2. La mioglobina une O2 pero no requiere estructura cuaternaria como la hemoglobina, sino que puede hacerlo en su tercera estructura.

Estructura primaria

Secuencia lineal de aminoácidos. Los aminoácidos (principalmente los 20 α aminoácidos proteinogénicos) se combinan químicamente para originar péptidos. La unión entre dos aminoácidos se produce a través de un enlace peptídico. La unión entre α-carboxílico de un aminoácido y α-amino de otro aminoácido para formar una amida. La unión entre dos péptidos originará un dipéptido. La porción de cada aminoácido permanece en la cadena peptídica se denomina residuo de aa. Oligopéptido 2-30aa. Polipéptido 40-Miles aminoácido.

La mayoría de péptidos conservan un extremo alfa amino sin reaccionar (Extremo N-terminal) y extremo carboxilo sin reaccionar (C-terminal). Esto hay que tenerlo en cuenta a la hora de distribuir las proteínas, no es lo mismo:

NH3-CHCH3-CO-NH-CH2-COO-  es diferente a NH3-CH2-CO-NH-CHCH3-COO- y esto es reconocido por las enzimas.

Por convenio, la secuencia se escribe de izquierda a derecha y el extremo izquierdo se correspondía con el extremo N-terminal y el derecho con el extremo C-terminal.  Dichos extremos pueden encontrarse modificados para cumplir determinadas funciones. Protegen los extremos de reactividades no deseadas. Por ejemplo, los C-terminales se amidan y los N-terminales formilan y acetilan.

Estructura del enlace peptídico

Es un enlace amida.

Características estructurales esenciales para la estructura general de la proteína:

• Los ángulos de enlace entorno al C y al N son de 120º. El N en vez de tener 109º, por su hibridación, también tiene 120.

• La distancia entre C-N no es la normal, es más larga que un enlace sencillo y más corta que uno doble.

• Los enlaces C=O y N-H son prácticamente paralelos dando una estructura plana. Esto se debe a que hay una resonancia entre el N y el C.

• Hay una ausencia casi total de libertad de giro en torno al enlace C-N, debido a carácter de enlace covalente doble.

• Tiene isomería cis-trans y la predominante es la trans, excepto en secuencia X-Pro. En los cis las cadenas laterales quedarían demasiado cerca.

El enlace glucosídico es metaestable (tiende a la hidrólisis pero es muy lenta). Lo mismo pasa con el peptídico, está desfavorecido energéticamente y la hidrólisis es favorable. La cinética hidrólisis desfavorece en condiciones fisiológicas. Por eso requieren enzimas. La formación del enlace peptídico requiere del uso de energía y por tanto de intermediarios.

La determinación de la estructura primaria de una proteína resulta esencial pues:

1.      Es necesario de cara a elucidar su estructura 3D.

2.      Permite entender su mecanismo de acción

3.     Las comparaciones de secuencias entre proteínas análogas del mismo individuo, de miembros del mismo especie o miembros de especies relacionadas, permite establecer predicciones sobre la estructura, función y relación evolutiva de la proteína en cuestión. Esto permite comprobar los cambios conservativos y no conservativos. Las posiciones pueden ser invariables o variables. También nos permite establecer relaciones filogenéticas.

4.  Las enfermedades de naturaleza genética están provocadas por mutaciones en el ADN que repercuten en la secuencia de proteína y, por tanto, en su función.

Un ejemplo es en la anemia falciforme o la drepanocitosis.

Secuenciación de proteínas: Frederick Sanger

Con rayos X se obtiene un cristal de la sustancia que queremos secuenciar. A ese cristal se le hace incidir rayos X que indicen con longitudes de onda que corresponden con la distancia entre los átomos. Atraviesa el cristal y el rayo se difracta según un patrón determinado. Con ese patrón son capaces de construir la estructura tridimensional de la proteína. (Estructura 3D)

Las proteínas suelen utilizar elementos comunes aunque tengas las suyas propias Región básica es una zona rica en aa básicos. Esta parte lo utiliza para unirse al DNA. Luego hay distintas zonas especializadas en otras cosas. Sabiendo su secuencia puedo determinar su acción. (Mecanismo de acción)

En la hemoglobina hay dos cadenas α y dos cadenasβ.Se puede comparar la secuencia de aa de esas dos cadenas con la mioglobina. Hay secuencias que no pueden cambiar; posición invariable son críticas en la función de la proteína y no pueden mutar o la proteína deja de ser funcional. Y otras secuencias; posiciones variables que son cambios conservativos, cambias un aa por otro de la misma naturaleza.  Y posiciones hipervariables son las que producen cambios no conservativos, no se conserva la naturaleza del aa.

Puedo entender cómo funciona el O2 para unirse y separarse de la hemoglobina. Además también permite ver en la evolución cuando nos hemos ido separando de los otros animales. La hemoglobina fetal le roba el O2 a la de la madre pero son diferentes y están codificados por genes distintos, hay un intercambio de la sangre de la madre y la del feto, que es distinta. (Comparación de secuencias)

Drepanocitosis o anemia falciforme: el glóbulo rojo se fragmenta y hecha fibras que son hemoglobinas. Pauling describió que en la hemoglobina de estos enfermos hay una sustitución de un glutámico por una valina y es la causa de que se provoquen esas fibras de hemoglobina que lo alargan alterándolo y haciéndolo frágil. Esta fibra se forma al unirse la hemoglobina en sus estructuras cuaternarias. (Estudio de enfermedades genéticas)

Aminoácidos.

Los aminoácidos son los constituyentes esenciales de las proteínas. Las proteínas son los polímeros a base de α-aminoácidos, principalmente. Los α-aminoácidos son los que tienen el carbono α después del carbono del grupo principal. Los diferentes aminoácidos α se diferencian en la naturaleza de la cadena lateral R.

Son moléculas anfóteras que tienen un grupo amino que actúa como una base y un grupo ácido que actúa como ácido. En la diapositiva, lo que aumenta el pKa es el NH2. A pH fisiológico se encuentran en su estado zwitterion en el que tienen carga neta. Mientras se sube el ph se va a encontrar con el grupo carboxilo desprotonado y a ph aún más básicos se encuentra COO-.

Existen 20α-aminoácido codificados genéticamente dando lugar al código genético degenerado.

Excepto la glicina cuya cadena lateral es un Hidrogeno, los α-aminoácidos tienen un carbono quiral que es el carbono α. Fue Fisher el que nombró la sistemática para nombrar los aminoácidos. El convenio establecido para nombrar D o L a los aminoácidos fue que los enlaces verticales se colocan el grupo amonio arriba y el grupo carboxilo abajo. Y en función de donde quede la cadena lateral, derecha o izquierda, se nombran D o L. Predominan los aminoácidos L, es esteroselectiva. Generalmente los aminoácidos L actúan con las azúcares D.

Residuos alifáticos.

Ácidos alifáticos aminos

Tienen cadenas cada vez de mayor tamaño: Gly, Ala, Val, Leu e Isoleucina. Además la prolina comparte muchas propiedades con los aminoácidos alifáticos y aunque es un aminoácido cíclico, su cadena lateral es principalmente alifática. Sin embargo, la rigidez del anillo suele dificultar el plegado de los residuos de prolina en las estructuras proteicas y por eso queda excluida de las hélices alfa. La presencia de cadenas alifáticas laterales da carácter hidrófobo, cuanto más larga sea la cadena más hidrófoba. Son, por lo tanto, altamente hidrofóbicos y forman parte del interior de las proteínas.

Residuos aromáticos.

Fenilalanina, triptófano y tirosina. Son hidrofóbicos, sobretodo la fenilalanina, que junto con la leucina y la isoleucina (alifáticos) son los más hidrófobos. El triptófano y la tirosina son muy polares y por ello se pueden situar en el exterior de las proteínas y también eso atenúa su hidrofobia. Los residuos aromáticos tienen una propiedad importante que es absorber luz en el rango de ultravioleta en torno a 280nm. Esta propiedad es debido a que el anillo aromático tiene dobles enlaces conjugados.

Residuos con un grupo hidroxilo o tiol

Serina, cisteína, treonina, metionina. Son moderadamente polar  (excepto la metionina) y más hidrófilos que los alifáticos (aunque la metionina es bastante hidrófoba). Forman enlaces disulfuro-oxidación del azufre. La metionina es el primer aminoácido con el que inicia el RNA o DNA.

Además la cisteína puede ionizarse a pH ligeramente elevado y puede producir una oxidación entre pares de cadenas laterales de cisteína para formar el enlace disulfuro, y como producto sale la cistina. Esto suele desempeñar un papel estructural importante.

Ejemplos: el pelo y las uñas con la queratina que forman puentes de disulfuro. Las uñas tienen más puentes que el pelo y el pelo rizado que el liso.

Residuos básicos.

Lisina, histidina y arginina. Son altamente polares y se encuentran en el exterior de la proteína en contacto con el agua. La histidina es el menos básico de los tres y el anillo imidazol de la cadena lateral del aminoácido libre pierde su protón a un pH de 6. Cuando se incorpora a las proteínas el pKa se eleva a 7. Dado que puede intercambiar protones a un pH fisiológico, suele participar en la catálisis enzimática que comporta la transferencia de protones. La lisina y la arginina son aminoácidos más básicos y sus cadenas están siempre cargadas positivamente.

Residuos ácidos y amidas.

El Ácido aspártico, ácido glutámico son los únicos aminoácidos que llevan cargas negativas a pH7 en la cadena lateral y por tanto se puede llamar aspartato y glutamato. Sus amidas derivadas son la asparagina y la glutamina.

Las amidas no tienen naturaleza ácida ni básica, no intercambian protones. Son altamente polares y se encuentran en el exterior de las proteínas. También son claramente hidrófilos.

Propiedades ácidos- base

En relación con la ecuación de Hendersson-Hasselbach :

·         Si pH< pKaà [HA] > [A-]

·         Si pH> pKa à[HA] < [A-]

·         Si pH= pKa à [HA] =[A-]

El punto isoeléctrico es el pH al cual la forma mayoritaria del aminoácido es la que tiene carga neta 0. Matemáticamente, es la semisuma de 2 pKa

Existen otros tipos de aminoácidos tipo no α y otros derivados. Otros tipos de aminoácidos que forman parte de proteínas son los aminoácidos proteinogénicos. Al ser derivados, la proteína se forma con aminoácidos α  y luego se post- traducen con los derivados de los aminoácidos.

También hay aminoácidos no proteinogénicos que no forman parte ni de péptidos, ni de proteínas. Suelen tener naturaleza no α. Y tienen funciones específicas.

Otros no proteinogénicos.

Hay aminoácidos que tienen función como aminoácidos y que pueden no forman parte de las proteínas. Suelen no ser alfa como el aminobutyric acid, que es gamma, aunque también se dan los alfas. El glutámico suele funcionar como proteína pero también puede funcionar como aminoácido como neurotransmisor siendo uno de los excitatorios más importantes.

La mayoría de los aminoácidos no proteinogénicos no pueden ser proteinogénicos, el glutámico es una excepción. La dopamina es otro neutrotransmisor excitatorio. La citruilline y la Ornithine también son no proteinogénicos. 

Otros lípidos: isoprenoides y lípidos eicosanoides

Atendiendo a su composición química encontramos 2 grandes grupos de lípidos con variedad de funciones: isoprenoides y eicosanoides.

En ambos casos se tratan de lípidos encargados de regular procesos fisiológicos muy variados. La diferencia entre isoprenoides  y eicosanoides, a nivel estructural,  reside en la molécula lipídica a partir de la cual se originan unos y otros.

Isoprenoides

Todos los lípidos isoprenoides derivan, por muy complejos que sean estructuralmente, del 2-metilbutadieno o isopreno. En estos derivados, el motivo estructural de isopreno se repite a lo largo de la molécula. Encontramos compuestos como el colesterol (Todos los esteroides derivan a su vez del isopreno), y el resto de esteroides, vitaminas liposolubles, coenzimas Q, clorofilas…

Isoprenoides de origen vegetal también pueden ser llamados terpenoides. En definitiva, los esteroides derivan del acetato.

El colesterol sirve de base para la síntesis de los lípidos isoprenoides de tipo esteroide:

1.   Ácidos biliares: sirven para emulsionar en el intestino los lípidos procedentes de la dieta. Gracias a su composición poseen una naturaleza anfipática que les permite asociarse al medio acuoso del intestino y a los lípidos que tienen que emulsionar. En función de los sustituyentes, tenemos distintos tipos de ácidos biliares.

2. Hormonas esteroideas: las hormonas son moléculas sintetizadas por células especializadas en las glándulas endocrinas que participan en procesos de señalización. Existen distintos tipos de moléculas señalizadoras: neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento… Las hormonas derivan, desde un punto químico, de aminoácidos, péptidos o proteínas. En este caso serían hormonas hidrofílicas. En caso de derivar del colesterol, se trata de hormonas hidrofóbicas.

• Al llegar a su célula diana, regulan procesos biológicos muy variados como el crecimiento y la diferenciación de las células, los tejidos y los órganos, vías metabólicas, procesos de digestión…  Su acción puede ser a distancia o endocrina  o local y podría ser : paracrina no pasan al torrente sanguíneo si no que por difusión celular pasa a la célula diana, autocrina la hormona que sintetiza señales y la que recibe es la misma oyuxtacrina, ocurre entre hormonas cercanas.

• Su naturaleza química (hidrofílicas o hidrófobas) determinará su mecanismo de acción. En las hormonas hidrofóbicas atraviesan la membrana por difusión simple y se unen a un receptor que puede ser citoplasmático o nuclear. En caso de unirse a un receptor nuclear, el complejo hormona-receptor se trasloca al núcleo. Por el contrario, las hormonas hidrofílicas no pueden atravesar la membrana y por ello se requiere de un receptor de membrana que al activarse incita la aparición de un segundo mensajero (AMPcíclico) que será el que lleve la señal mediante una cascada de señales.

• Las hormonas esteroideas más importantes son:

1.      las sexuales: encontramos los andrógenos, estrógenos y progestágenos. Son las hormonas encargadas de controlar los procesos de diferenciación sexual  y en el caso de la mujer, regular el ciclo menstrual. Los progestágenos regulan los procesos durante el embarazo.

2.      corticoides (cortisol y aldosterona). Se sintetizan en  la corteza suprarrenal. Destacan los glucocorticoides que afectan al metabolismo de azúcares, lípidos y proteínas. También intervienen en procesos inflamatorios y  de estrés fisiológico.

Todas ellas derivan del colesterol porque sintetiza la pregnenolona que da lugar a todas las hormonas esteroideas.

Vitaminas

Las vitaminas liposolubles son de 4 tipos: A, D, E y K. Todas ellas poseen naturaleza isoprenoide. Las vitaminas son sustancias químicas de naturaleza orgánica que resultan vitales para la correcta homeostasis de un organismo animal y que han de ser adquiridas en la dieta. Son moléculas que se adquieren por la dieta o que aunque el organismo la puede generar, hace falta un agente externo para su activación.

Se pueden dividir en vitaminas hidrofóbicas o lipófilas (A,D,E y K) y vitaminas hidrofílicas (complejos de vitaminas B,C y H). Las hidrofílicas suelen servir de precursores de coenzimas.

Con respecto a las vitaminas liposolubles, encontramos las de naturaleza esteroide (D) y de naturaleza isoprenoide (A,E y K).

La vitamina D se encuentra en la vitamina D2 y D3. En realidad son hormonas, derivadas del colesterol que se activan por fotólisis del enlace covalente C 9 y 10 que produce un pre organizamiento de la molécula que activa la molécula. Esto se rompe gracias a los rayos ultravioletas del sol. Intervienen en multitud de procesos como el metabolismo del ión cálcico.

La vitamina A o retinol derivan de productos vegetales como  el β-caroteno. Intervienen en la generación del impulso nervioso a través del nervio óptico.  El ácido retinoico interviene además en la reparación de tejidos.  

La vitamina K1 o filoquinona o vitamina K2 o menaquinona  interviene en la carboxilacion de residuos de Glu para dar lugar a  residuos de γ-carboxiglutamato. Permite la unión  de Calcio  en proteínas esenciales en la coagulación de la sangre. Factores de coagulación tienen que unir calcio para ser funcionales y para ello tiene esos factores el glutámico se modifique a gammacarboxiglutamato y entonces se puede unir el Ca al factor y entonces es activo.

La vitamina E o α-tocoferol está presente en membranas biológicas y allí actúa como antioxidante, protegiendo los lípidos insaturados de las especies reactivas de oxígenos (ROS).

Lípidos eicosanoides.

Derivan de ácidos grasos presenta en los lípidos de membrana. Se relacionan estructuralmente unos con otros debido a su origen común a partir de ácidos grasos poliinsaturados de C20.  Se dividen, a su vez, en:

1)     prostaglandinas,

2)     prostaciclinas,

3)     tromboxanos

4)     leucotrienos.

El precursor más frecuente en seres humanos es el ácido araquidónico.

Cumplen funciones variadas como producción del dolor y fiebre, control de la presión sanguínea, coagulación… Los productos derivados del ácido araquidónico son muy dependientes de tejido y actúan a nivel local. Posen un metabolismo muy rápido

Prostaglandinas

Aunque derivan sintéticamente del ácido araquidónico pero estructuralmente se asemejan al ácido prostánico. Que no es insaturado. Casi todas las prostaglandinas varían en los sustituyentes del anillo de ciclopentano.

Intervienen en inflamación, contracción músculo liso, disminución de la presión sanguínea e inhibición de la secreción gástrica. Las cuatro familias principales son: PGE, PGF, PGA y PGB.

Las tromboxinas sirven como precursores de las prostaciclinas y los tromboxanos.

Prostaciclinas (PCI)

Se originan de manera tejido específica a partir de las protaglandinas.  Inhiben la coagulación por medio de un efecto de vasodilador y de inhibición de la agregación plaquetaria.

Tromboxanos (TBX).

Poseen efectos contrarios a las prostaciclinas. Ejercen efectos procoagulantes, estimulando la vaso-constricción y la agregación plaquetaria.

Leucotrienos (LTC)                                                             

Característicos de células del sistema inmune. Participan en la dirección de las células hacia los focos de infección y facilitan su filtración a través de las paredes de los capilares para que puedan alcanzar dicho foco. Estructuralmente no se asemejan al ácido prostánico. También derivan del otro pero tienen una ruta sintética distinta.

Lípidos de membrana

 

Los lípidos se dan en todas las membranas biológicas. Tienen dos requisitos:

·  Naturaleza anfipática y relativamente hidrofóbica

· Una estructura determinada (cilíndrica) porque si no,  no permitiría formar una bicapa estable.

Los lípidos que forman parte de la membrana poseen una cabeza muy hidrofílica y en la mayoría de casos dos cadenas hidrocarbonadas. Esta estructura permite la geometría de las bicapas lipídicas que es muy necesaria. Los ácidos grasos libres forman micelas pero no bicapas debido a la estructura cuneiforme del ácido graso. Energéticamente, una molécula con estructura cuneiforme no puede formar una bicapa estable. Los triacilglicéridos NO forman parte de las membranas biológicas.

La única manera de formar una bicapa estable es teniendo una geometría cilíndrica. Por eso es necesario que los ácidos grasos tengan dos cadenas hidrofóbicas.

Capacidad de autosellado. Reparar de manera muy eficientemente y relativamente espontánea pequeñas deficiencias en la membrana plasmática.

Glicerofosfolípidos o fosfogliceridos

Son ésteres de glicerol-3-fosfato y ácidos grasos. Pueden ser lípidos de membrana.

Es importante el qué se une al fosfato. Cuando es un hidrógeno, el lípido es el ácido fosfatídico y sirve para generar lípidos más complejos. Los más importantes son el fosfatidiletanolamina (con grupo etanolamina sustituido en el fosfato –CH₂ CH₂ NH₃⁺), fosfatidilcolina (con grupo colina –CH₂ CH₂ N(CH₃)₂⁺ ) y fosfatidilserina (con grupo serina que da carga neta negativa a la molécula que no se compensa como en los otros casos con el O^-).

Esfingolípidos.

Son muy abundantes en el tejido nervioso, donde fue descubierto, aunque también están presentes en otros tejidos. La forma más sencilla de la unión entre un ácido graso y el aminoalcohol esfingosina que da la ceramida. La esfingosina tiene una estructura invariable con una cadena alifática y un grupo amida. La ceramida da lípidos más complejos si añadimos sustituyentes que añadimos al Carbono 3, como por ejemplo la fosfocolina o fosfoetanolamina.

La ceramida tiene un comportamiento anfipático y geometría cilíndrica ya que posee dos cadenas alifáticas (una del ácido graso y otra procedente de la esfingosina) que además le da hidrofobia. Por ello también es de membrana.

Las esfingomielinas (con fosfocolina en el C3) fueron encontradas por primera vez en las vainas de mielina en las neuronas.

*Fosfolípidos: lípido de membrana con grupo fosfato. Todos los glicerofosfolípidos y los esfingomielinas son fosfolípidos pero no al contrario

Glucoesfingolipidos.

Esfingolípidos que surgen cuando la ceramida tiene en el C3 un azúcar.

· Los cerebrósidos en los que a las ceramidas se les une un monosacárido, como la galactosa, donde se da un galactocerebrósidos. También son importantes los glucocerebrósidos. Tienen cabezas polares, colas hidrofóbicas y geometría cilíndrica por lo que son lípido de membrana. No tienen carga.

· Los gangliósidos son glucoesfingolípidos con oligosacáridos unidos al grupo esfingosina. Sí pueden tener carga. Es cilíndrico por lo que puede ser un lípido  de membrana. Dependiendo de la longitud de ese oligosacárido se diferencian distintos tipos de gangliósidos (GM1, GM2, GM3).  Ayudan a regular las propiedades eléctricas de las membranas. Se suelen encontrar en la mitad exterior de la bicapa. También son receptores de hormonas glucoproteícas.

Esteroides.

Derivan del ciclopentanoperhidrofenatreno. Son de origen eucarionte que cumplen funciones estructurales (colesterol) y de señalización (hormonas esteroideas).

El colesterol es un esteroide cuya principal característica es la presencia de un grupo hidroxilo en el carbono nº 3 de organismos animales. Este grupo hidroxilo le proporciona un comportamiento ligeramente anfipático, además tiene estructura cilíndrica en la región hidrofóbica. De esta manera le permite formar parte de las membranas biológicas. Puede llegar a constituir hasta el 40% del componente lipídico de las membranas de las células animales. El colesterol está esterificado cuando queremos almacenarlo en el interior de una vesícula. Si está formando parte de las membranas lipídicas, el grupo hidroxilo queda libre.

El colesterol se puede dividir de forma equitativa en las dos mitades. Modula la permeabilidad de las membranas que consiste en que una serie de moléculas sean capaces de atravesar la pared. Los iones son incapaces de atravesar una bicapa lípidica. Las moléculas de agua son capaces de atravesar las acuoporinas. Es decir, cualquier membrana es permeable a las moléculas de agua.

Debido a su rigidez estructural, inmoviliza parcialmente las cadenas de ácidos grasos de aquellos lípidos con los que interactúa.  Este efecto provoca un aumento de la rigidez de la membrana y un descenso de la permeabilidad. El colesterol con los lípidos son interacciones dipolo inducido- dipolo inducido.

El colesterol tampona la fluidez de la membrana porque no altera su Tª de transición pero sí permite que reaccione de manera más suave a los cambios de Tª.

Glucoglicerofosfolípidos.

Muy característicos de procariotas y de membranas vegetales. Puede ser el diacilglicérido unido a un azúcar. Un ejemplo es el diglicérido de manogalactosa, que es el lípido polar más abundante, ya que constituye alrededor de la mitad de los lípidos de las membranas de los cloroplastos, donde son los componentes principales de la membrana.

La movilidad de los componentes de la membrana y por tanto la fluidez.

Ejemplo: Cuando se marca una célula de ratón y una humana y se pone un virus sendai, une las dos células hasta dar una única célula que se distribuyen los componentes y por tanto la fosforescencia.

Una de las propiedades que confiere estos lípidos de membrana es la fluidez que es necesaria para que se produzcan diversos procesos biológicos. Esta fluidez viene dada por los distintos movimientos de los lípidos.

Ø  Movimientos transversales (flip flop). Es lento

Ø  Movimiento lateral. Es rápido

Ø  Rotación

Ø  Flexión de las cadenas. En el caso de las insaturaciones por la hibridación sp2 no permite la flexión.

La fluidez de la bicapa depende de la temperatura a la que está sometida la célula. Hay una temperatura de transición a la que por encima o por debajo de ella, la bicapa se ve alterada. Cuando se está por debajo de la Tª de transición se impide los movimientos de los lípidos y se maximiza las interacciones entre las cadenas alifáticas y la bicapa tiende a organizarse. En este caso, se dice que la membrana está en estado de gel.

Cuando estamos por encima de la Tª de transición, los lípidos tienen mayor libertad de movimiento y se dice que la membrana está en estado de cristal líquido.

Una bacteria, en el Caribe, genera una mayor composición de ácidos grasos  insaturados. Mientras que esa misma bacteria en el Ártico, genera una mayor composición de ácidos grasos saturados. (Las bacterias apenas tiene triacilglicéridos)

Esto se debe a que la temperatura de transición hace que se pase de un nivel de mínima fluidez a un estado líquido donde hay una maximización de la fluidez. En cualquier ser vivo, la temperatura de transición tiene que estar por debajo de la temperatura ambiente.

Otra característica de los lípidos de membrana es su asimetría. La composición global de lípidos de ambas caras es equilibrada pero los tipos de lípidos no. Esta propiedad tiene su importancia funcional. En la parte exterior se encuentran sobre todo los glucolípidos, esfingomielinas y aminas terciarias. El fosfatidilsenitol, su abundancia relativa es sobre todo en la cara citosólica porque participa en muchas reacciones metabólicas. En la cara interior también están fosfatidil-etalamina y fosfatidil-serina (tiene una carga negativa) y permiten cambiar las propiedades eléctricas de la membrana. Además también se encuentran en esta cara las aminas primarias.

A parte, una célula tiene distinta composición dentro de una misma mitad que permite  proteger a la célula del ambiente exterior.

En las células procariotas, los lípidos de la membrana se sintetizan en la cara citosólica de la membrana plasmática. En la células eucariotas, la síntesis se realiza en el retículo endoplasmático, en concreto en la cara citosólica. Son las flipasas las que se encargan de igualar las dos mitades, NO tiene asimetría. Los movimientos de flip flop se realizan mediante transportadores (flipasas y traslocasas). Las flipasas transportan lípidos desde la zona con mayor concentración a la zona con menor concentración de lípidos (difusión simple). Las traslocasas, transportan los lípidos desde la cara con menor concentración de un lípido concreto a la cara donde hay mayor concentración. Estas llevan a cabo un proceso de transporte activo por medio de la hidrólisis de ATP manteniendo la asimetría de la membrana.

La asimetría en las membranas favorece además el transporte dentro de la célula, sobre todo el sinporte. Con un transporte facilitado se mete sodio dentro de la célula (en contra de gradiente) y luego se saca por otra zona con otro transportador distinto a favor de gradiente.

La ruta de PI-3-quinasa (fosfoinositido 3 quinasa) es una ruta de señalización. Las señales de supervivencia que recibe una célula llegan del exterior y se unen a unos receptores. Una vez que la señal se une a su receptor se activan y las quinasas activan al fosfatidilinositol que se encuentra en el medio de la cara citosólica. Una vez que el fosfatidilinositol está fosforilado se le puede unir una proteína (AKT) que permite que el fosfatidilinositol transmita señales de supervivencia.

Otra ruta de señalización es la fosfolipasa C. Se trata de una proteína que responde a señales extracelulares que se unen a receptores acoplados a proteínas G. Esas señales al llegar a los receptores, le activan y así se activa la fosfolipasa C. esta modifica de nuevo al fosfatidilinositol quitándole la cabeza de azúcar separándolo de las cadenas de ácidos grasos. El fragmento que queda en la membrana se llama  triacilglicerol y la cabeza que queda libre inositoltrifosfato que actúa como segundo mensajero

En la apoptosis no se vierten los contenidos intracelulares al exterior porque los macrófagos detectan a la célula apoptótica y la fagocitan evitando que se produzca una reacción inmunitaria excesiva. La señal que hace que los macrófagos detecten a la célula en apoptosis es la fosfatidilserina que es traslocada por movimiento de flip flop de la mitad interior a la exterior. Este cambio es reconocido por los receptores de los macrófagos.

Formación lípidos de membrana

Se forman en la membrana en las bacterias y en el RER en las eucariotas.

En las bacterias se generan en la parte citosólica y luego se transporta en el exterior. La distribución asimétrica de determinados lípidos de membrana entre las caras interna y externa de una membrana se estableció inicialmente mediante el empleo de fosfolopasas. Éstas  no pueden pasar a través de las membranas, y de esta manera los fosfolípidos que encuentran sólo sobre la superficie externa de las células intactas son susceptibles a la hidrólisis por estas enzimas. Estos estudios revelan que los lípidos en las membranas biológicas están distribuidos de manera asimétrica.  

Kennedy y Rothman demostraron que esto es así en bacterias mediante el empleo de marcación selectiva. Sometieron un cultivo bacteriano a un pulso de 1 minuto de ³²PO₄^3- con el fin de marcar radiactivamente los grupos fosforilo sólo de los fosfolípidos recién sintetizados. Inmediatamente después agregaron ácido trinitrobencenosultónico (TNBS), un reactivo impermeable a las membranas que se combina con la fosfatidiletanolamina (PE). El análisis de las membranas doblemente marcadas resultantes mostró que ninguna PE marcada con TNBS presentaba marcación radiactiva. Esta observación indica que la PE recién producida se sintetiza sobre la cara citoplasmática de la membrana.

En los eucariontes, las enzimas que sintetizan lípidos de membrana son en su mayoría proteínas integrales de membrana del retículo endoplasmático, mientras que en los procariontes los lípidos son sintetizados por proteínas integrales de la membrana plasmática.

Cuando hablábamos de proteínas eran en el dominio extracelular, las lipoproteínas ahora son transmembrana que atrae.