Estructura cuaternaria, la hemoglobina.

La hemoglobina es una proteína que tiene una estructura tridimensional similar a la mioglobina (8 tramos de hélice alfa). 2 cadenas alfa (alfa1 y alfa2) y 2 cadenas beta (beta1 y beta2) que se encuentran formando dímeros alfabeta (alfa1beta1 y alfa2beta2). Interacciones Van der Waals, carga-carga, enlaces de H. Interacciones entre alfa1 y beta1 son más intensas que alfa1 y alfa 2 y viceversa.

*Hay que tener en cuenta que la estructura cuaternaria es que está formada por varias cadenas, no que sean 4 las cadenas.

Cómo se libera el O2 frente a la demanda es la principal diferencia con la mioglobina.

Transporta O2 transitando entre los alveolos y los capilares (100mHg de presión en alveolos y 30 en los capilares). Parte de su función es capturar el CO2, que es un producto de desecho catabólico, y volviendo por el torrente venoso hasta los alveolos, lo expulsa.

¿Qué sucedería si la hemoglobina siguiese el mismo patrón de unión al O2 que la mioglobina?

Si fuese como la mioglobina que se satura de O2 en los alveolos pero cuando llega a los capilares, sigue saturada en los capilares y no podría en los capilares liberar.

Si liberase muy bien en los capilares, no cogería bien en los alveolos.

Así, se necesita que coja muy bien en los alveolos pero que luego lo suelte y así tenga un comportamiento sigmoideo (el anterior era un comportamiento hiperbólico). La hemoglobina cambia su ubicación y así cambia su afinidad.

A la desoxihemoglobina  también se la conoce como “estado tenso”, por la histidina F8 y la valina que empujan. Cuando llega el O2, tiene que pelear por introducirse y al empujar se solapan los radios de van der Waals y los de la valina y la histadina con los del grupo hemo, por lo que estos se dejan de solapar y se desplazan. Este estado final en el que la histadina y la valina no empujan, se llama estado relajado (oxihemoglobina)

En la mioglobina no hay comunicación entre las cadenas, pero si en la hemoglobina.

Cuando consigue el primer O2 meterse en el grupo hemo y al desplazar estos residuos que forman parte de estructuras secundarias de la cadena, se desplaza así la estructura secundaria de la que forman parte y así también desplaza la estructura terciaria. Al hacer esto, se aplanan los demás grupos hemos y los siguientes O2 se añaden más fácilmente. Es la estructura cuaternaria, esa comunicación entre las cadenas, la que permite hacer eso, y por eso la mioglobina no puede. Como hay cuatro cadenas, la hemoglobina puede llegar 4 moléculas de O2.

La unión de los primeros O2 a cada molécula de Hemoglobina provoca un aumento de afinidad de ésta por el gas. Cada vez hay más afinidad por el O2. Se pasa de un estado de baja afinidad a uno de alta afinidad. Cooperatividad- Unión Alostérica.

La n recibe el nombre de Coeficiente de Hill y mide cierto grado de la cooperatividad de la proteína.

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La n puede alcanzar un valor máximo de 4 dado que cuatro son las moléculas de O2 a la molécula de Hemoglobina y tiene un valor mínimo de 1. Si n es igual a 1, la curva de unión de la mioglobina al O2 sería la misma que la de la hemoglobina. Así, nos estaría diciendo que esa estructura es totalmente ineficaz y que cada cadena actúa independiente a las otras. En humanos, es alrededor a 3,5  por lo que es muy eficaz.

Transmisión de dichos cambios a la estructura cuaternaria. Rotación de 15º de un dímero alfabeta a otro igual. Así, hay un estrechamiento de la cavidad central y una ruptura de interacciones entre elementos de distintas cadenas.

La unión de otros ligandos a la hemoglobina.

Los protones tienen una doble fuente: la generación de CO2 como producto de desecho metabólico y la unión de CO2 a la hemoglobina.

CO2 + H2O < -- > H2CO3 +H20 < -- > HCO3 -   +   H2O+

En capilares desciende el pH y en el torrente, debido a este proceso, se acidifica. Mientras se liberan los protones y se unen a la hemoglobina, se cambian las cargas de la hemoglobina. Según varía el pH, al generarse CO2, los protones se unen a la hemoglobina y cambian todo el set de interacciones. Así, las interacciones estabilizan el estado desoxi.

^*Los residuos solo se protonan de manera estable si la estructura es desoxi, que es baja afinidad de O2 y liberamos O2.

Así, una caída del pH en los capilares tiene como consecuencia la reducción de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, lo cual permite una liberación aún más eficaz de las últimas trazas de oxígeno. Esta respuesta de la hemoglobina al cambio de pH es el efecto Bohr.

La liberación del CO2 por parte de los tejidos que respiran reduce la afinidad de la hemoglobina  por el oxígeno de dos formas. En primer lugar, parte se convierte en bicarbonato, liberando protones que contribuyen al efecto Bohr. Parte de ese bicarbonato se transporta fuera de los eritrocitos y se lleva disuelto en el suero sanguíneo. Una parte reacciona directamente con la hemoglobina uniéndose a los grupos amino N-terminales de las cadenas para formar carbamatos.

-NH3+  +  BCO3-  < -- > -NH-COO-  + H+ + H2O.

Esta reacción de carbamatos permite a la hemoglobina facilitar el transporte del CO2 desde los tejidos a los pulmones o las branquias.

Hb·4O2 + nH+ < -- > Hb·nH+  + 4 O2

Esta reacción tiene dos consecuencias fisiológicas. En primer lugar, en los capilares, los iones hidrógeno activan la liberación del O2 al llevar la reacción hacia la derecha. Posteriormente, la oxidación en los alveolos tiene como efecto la liberación de H+ mediante un desplazamiento del equilibrio hacia la izquierda. Esto tiende a su vez a liberar CO2 del bicarbonato disuelto en la sangre mediante la inversión de la reacción del bicarbonato. El CO2 queda libre para espirarse.

· En los alveolos, llega la hemoglobina cargada de CO2, con baja afinidad pero en los alveolos hay una presión de 100mHg y desplaza mucho el equilibrio hacia la izquierda, al estado oxi, y al subir mucho la cantidad de protones, el equilibrio anterior de desplaza mucho a la izquierda.

A mayor P50 (concentración de O2 necesaria para que la mitad de tus moléculas estén unidas a O2), menor afinidad por el O2

El bifosfoglicerato también es un ligando que regula la afinidad de la hemoglobina por el O2 e interviene en la adaptación a cambios de altura. El PPG se une al estado desoxi y lo estabiliza. En el estado oxi no cabe, pero sí en el desoxi y lo estabiliza al no dejar que pase al estado oxi.