La glucólisis está coordinada con otras rutas importantes la síntesis y la degradación del glucógeno, la gluconeogénesis, la ruta de las pentosas fosfato, el ciclo del ácido cítrico...
Los tres principales puntos de control de la ruta son los regulados
por:
1) la hexoquinasa
2) la fosfofructoquinasa
3) la piruvato quinasa
La hexoquinasa se controla, principalmente, por su propio
producto, la glucosa-‐6-‐fosfato, que también participa
en otros procesos
como la síntesis de glucógeno.
¿Cuáles son las evidencias para determinar el paso catalizado por la fosfofructoquinasa como el esencial?
1)
El estudio de las oscilaciones de los intermediarios glucolítico
2)
el estudio del denominado Efecto Pasteur.
Las oscilaciones
son
características
de
los
sistemas
controlados
por
mecanismos
de
feedback.
El ADP y el AMP varían en fase con la variación de NADH,
mientras que el ATP varía con un
desfase de 180o. La actividad de la glucólisis
varía con la carga
de adenilato. Así, el principal punto de control ha de estar regulado por la
carga energética.
Esta manera de activarse o
desactivarse por carga energética habla de que los pasos de la glucólisis son
en los que el ATP funciona como sustrato (los 2 primeros). Así quita el de la
piruvato quinasa.
2) Efecto Pasteur: En ausencia
de O2, la tasa de utilización de glucosa en cultivos anaerobios facultativos (levaduras) es muy elevada. Dicha tasa de consumo
de glucosa se reducía
drásticamente al exponer el cultivo al aire.
El cambio drástico
de condiciones anaeróbicas a condiciones aeróbicas
y el análisis de los metabolitos de la ruta reflejaban una acumulación de los metabolitos anteriores al paso catalizado por la
fosfofructoquinasa y un consumo importante de los siguientes.
La actividad de la fosfofructoquinasa es sensible a las condiciones oxidativas.
La G6P es un intermediario que se usa
en muchas rutas diferentes y con diferentes fines. Por tanto, si se para en
esas tres primeras, no pasa nada que se acumulen dado que se pueden utilizar en
otras cosas, mientras que los otros son muy propios de la glucólisis y no se
quiere que se acumulen al no poder darle otro uso.
La
fosfofructoquinasa es una enzima regulada de manera alostérica.
La isoenzima muscular consiste
en
un
homotetrámero
en
su
forma
activa
(estado
R),
mientras que en su forma inactiva
pasa a una forma dimérica (estado
T).
Los activadores
son: AMP, ADP y la fructosa-‐2,6-‐bisfosfato.
El ATP es inhibidor. Aunque el ATP es sustrato de
la ruta funciona así porque por un lado tiene carácter de sustrato y por otro
es el carácter de producto final al que se quiere llegar. Por ello, como
producto final, inhibe este paso de la ruta. El ATP se une a
un punto distinto al centro catalítico y con menor afinidad.
Así, a bajas concentraciones de ATP, la enzima
se encuentra en su estado
R (activo), mientras que a elevadas concentraciones se halla
en su estado T (inactivo).
Bastan concentraciones bajas de fructosa-‐2,6-‐bisfosfato para activar eficazmente la enzima. De hecho, es el activador más potente e importante de la ruta. En cuanto cambian un poco las concentraciones, la
enzima fosfofructoquinasa se activa o se inhibe.
(la enzima es la PFK-1 hacia la
derecha y Frc-1,6-bisPasa hacia la izquierda. La Frc-2,6-bisP inhibe la
reacción).
El activador es sintetizado por la fosfofructoquinasa-‐2 (isoforma
de la
fosfofructoquinasa glucolítica o fosfofructoquinasa-‐1) y también regula el proceso de síntesis de la glucosa a
través de la gluconeogénesis.
Además, la fosfofructoquinasa-‐1 se
inhibe también por la acción del citrato, un intermediario del ciclo de Krebs.
Con respecto, a
la piruvato quinasa, ésta también
posee un comportamiento alostérico como la
fosfofructoquinasa.
Se inhibe en presencia de niveles elevados
de ATP, acetil-‐CoA y ácidos grasos.
Que haya concentraciones elevadas de citrato sea
que haya mucho acetil CoA (situación hay mucha energía o se va a fabricar
mucha). Los ácidos grasos con muy buen combustible metabólico. Por tanto, si se
degradan muchos ác. grasos, no hace falta que la glucólisis fabrique tanta
energía.
Se activa en presencia de niveles elevados de fructosa-‐1,6-‐bisfosfato. Es lo que se denomina como activación anterógrada.
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