En el segundo nivel del proceso de respiración celular encontramos el
ciclo de Krebs.
Se produce la condensación de acetil-CoA con oxalacetato para originar
el ácido tricarboxílico, ácido cítrico.
A partir de este punto, se produce la oxidación de 2 carbonos del
ácido cítrico a CO2 y en el proceso se originarán al reducirse a cambio, 3
moléculas de NADH, 1 de FADH2 y una de GTP (ATP).
El ciclo se divide en 2 fases diferentes:
1.
Generación del citrato y oxidación del
C a CO2
2.
Regeneración del oxalacetato para
iniciar una nueva ronda del ciclo
Reacciones
1.
Citrato sintasa.
Debido al ser muy exergónica, es muy irreversible.
Debido a su elevado grado de
espontaneidad, mantiene las concentraciones de oxalacetato mitocondriales
relativamente bajas.
Proporciona uno de los puntos de control
de la ruta.
El citrato es una molécula muy
simétrica. Un brazo carboximetilo viene del acetil-CoA y el otro del propio
oxalacetato.
2.
Aconitasa:
Paso encaminado a la generación de un
α-cetoácido.
La aconitasa funciona próxima al
equilibrio.
Siempre isomeriza el alcohol al brazo
que ha provenido del oxalacetato.
El isocitrato es un compuesto
pro-quiral. Uno de los grupos carboximetilo se denomina pro-R y el otro se
denomina pro –S.
El carboximetilo pro-S es el
proveniente del acetil-CoA condensado con oxalacetato al inicio del ciclo.
El carboximetilo que se modifica por
la acción de la aconitasa es el pro-R
Esta es la razón por la que los 2
carbonos que se oxidan a CO2 en una ronda del ciclo no son los carbonos
provenientes del acetil-CoA que se ha coondensado con el oxalacetato en dicha
ronda.
3. Isocitrato deshidrogenasa.
Primera descarboxilación oxidativa
del ciclo.
Existen en los mamíferos, una
isoforma citosólica que emplea NADP+ como coenzima en lugar de NAD+ (aunque la
isoforma mitocondrial también puede emplear NADP+)
4. α-cetoglutarato deshidrogenasa.
Segunda descarboxilación oxidativa.
La enzima consiste en un complejo
multienzimáticos similar al de la piruvato deshidrogenasa.
3 actividades enzimáticas análogas:
α-cetoglutarato deshidrogenasa (E3), dihidrolipoil transuccinalasa (E2) y
dihidrolipoil deshidrogenasa (E3).
5 coenzimas idéntidas a las de la
piruvato deshidrogenasa y asociadas de manera análoga a ésta: TPP (E1), ácido
lipoico (E2), CoASH (E2), FAD+ (E3) y NAD+ (E3).
Diferentes regulaciones.
Los dos carbonos que han entrado en
este paso, no son los mismos que los que salen
5. Succinil-CoA sintetasa
Se produce una fosforilación a nivel
de sustrato.
En mamíferos la generación de GTP o
ATP es tejido-dependiente. En el hígado suele generarse GTP, mientras que en el
cerebro o corazón se genera ATP.
Energéticamente, GTP y ATP son
equivalentes puestos que por medio de la nucleósido difosfato quinasa se
interconvierten uno en otros fácilmente.
Una vez generado el succcinato, el
resto de los pasos son destinados a regenerar el oxalacetato.
6. Succinato deshidrogenasa
La oxidación de un alcano a un alqueno requiere de una coenzima con
mayor poder reductor que el NAD+.
Se emplea el FAD+ que permanece unido
a este caso a la enzima por medio de un enlace covalente con una His.
Además, la enzima permanece asociada
a la membrana interna de la mitocondria (a diferencia del resto de enzimas que
participan en el ciclo y que se encuentran en la matriz mitocondrial).
La enzima es específica y sólo genera
el isómero trans (fumarato) y no el cis (maleato)
Uno de los mejores ejemplos de
inhibición competitiva con el malonato.
7.
Fumarato hidratasa o fumarasa.
En la fumarasa, le da igual en qué
carbono (2 o 3) pone el OH, por lo que hay 50-50 en resultados.
8.
Malato deshidrogenasa
Aunque la reacción es muy
endergónica, en condiciones estándar, la concentración de oxalacetato es muy
baja en condiciones fisiológicas, lo que hace que la reacción sea exergónica.
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