Movilización de las grasas y el colesterol
Los lípidos
son sustancias de naturaleza eminentemente hidrofóbica y este hecho genera una
serie de particularidades en su movilización y metabolismo en todo
el organismo.
Las grasas o triacilgliceroles
suponen la mayor parte de los lípidos que posee un organismo superior.
Un mamífero posee entre un 5% y un 25% de su peso en forma de lípidos y la mayor parte de estos
son grasas.
Las grasas se almacenan en el tejido adiposo; más concretamente
en los adipocitos, células
especialmente dedicadas a tal función.
Aunque su papel metabólico principal es el de la generación de energía, a nivel fisiológico también cumplen otras funciones como amortiguador mecánico de impactos físicos, aislante
térmico...
En los ácidos
grasos de los triacilgliceroles encontramos, en general, el C en su máximo estado de reducción. Este
hecho
implica
que
su
oxidación
a
través
del
metabolismo
oxidativo, generará, en proporción, mayores cantidades de energía que una molécula de
glucosa, por ejemplo.
Un hombre de unos 70 kg de peso poseerá el equivalente a alrededor de unos 400,000 kJ en forma
de grasa corporal mientras que sus reservas de glucógeno ascienden a unos 2,500 kJ tan sólo.
Para muchos
tejidos, las grasas suponen
el principal combustible metabólico a emplear.
Los triacilgliceroles poseen 3 posibles procedencias:
1) La alimentación o dieta,
2)
la
biosíntesis en el hígado
3) las reservas existentes en los adipocitos.
El principal
inconveniente al que se han de enfrentar este tipo de moléculas en su utilización por parte del organismo
proviene de su insolubilidad en el medio acuoso.
La absorción de las grasas
procedentes de las dietas requiere
de la emulsión de éstas
por parte de las sales
biliares.
La sales biliares
son derivados de los esteroles y gracias a su particular composición y estructura poseen un carácter anfipático que les permite,
por un lado, asociarse al medio
acuoso y, por otro, a la grasa.
Las sales biliares son sintetizadas en la vesícula
biliar del hígado y desde ahí
son secretadas al intestino donde llevarán a cabo su
función.
La digestión de las grasas que permite su captación por parte de las células del epitelio
intestinal es producida por la lipasa
pancreática.
Tras ser absorbidos los productos de digestión, se lleva a cabo la resíntesis
de las grasas y desde allí son vertidas
al torrente sanguíneo y linfático para ser distribuidas a lo largo de
todo el cuerpo.
El transporte de estas grasas a través
de un medio acuoso
como es el sanguíneo o el linfático, requiere de su asociación a proteínas para formar la estructura conocida
como lipoproteína; más concretamente, los quilomicrones.
Los componentes proteicos de las lipoproteínas reciben el nombre de apoproteínas y su
síntesis se lleva a cabo en el hígado.
Las lipoproteínas se clasifican en familias en función de la densidad
que ofrecen frente a la centrifugación. Puesto que los lípidos
son moléculas de baja densidad,
es el componente apoproteico de cada lipoproteína el que determinará dicha densidad.
Encontramos de menor a
mayor densidad quilomicrones, VLDL, IDL, LDL y HDL.
El colesterol libre es cuando el OH del primer
hexágono está libre y no lo está cuando el OH está unido a alguna cadena. Puede
viajar de las dos maneras.
Cada
una de estas lipoproteínas está especializada en el transporte de un tipo de lípidos concretos.
A pesar de las diferencias a nivel de composición
tanto
lipídica
como
proteica,
todos
comparten una estructura común.
Algunas apoproteínas poseen un papel funcional, además de un papel estructural, como en el caso de la apo CII, que es un activador de la lipoproteína lipasa.
Los quilomicrones son los encargados del transporte y
distribución de
las
grasas provenientes de la
dieta.
Las VLDL se encargan del transporte y distribución de la
grasa generada en el hígado.
Una vez en los capilares
de los tejidos de destino, las grasas son hidrolizadas ya que la
apo CII es reconocida por la lipoproteína lipasa, una proteína ubicada en la superficie
de las células del endotelio de los
capilares.
Parte de dichos ácidos grasos
liberados son absorbidos por las células
endoteliales y desde ahí
distribuidas a las células circundantes. Otra parte puede asociarse a la proteína
albúmina y proseguir
su viaje por el torrente sanguíneo hasta que el ácido graso es absorbido
en algún punto de los capilares que riegan los tejidos periféricos.
En consecuencia con lo anterior,
la
VLDL
ve
empobrecido
su
contenido
en
grasas
y
aumentado en proporción el contenido
de colesterol (que también formaba parte tanto de quilomicrones como de VLDLs).
Ésta
pasa
a
IDL.
De
manera
análoga,
el
quilomicrón
procesado pasa a convertirse en resto de quilomicrón.
Ambos, IDLs y restos
de quilomicrones, pueden dirigirse al hígado
para ser eliminados.
El glicerol liberado
en la hidrólisis de las grasas sería también devuelto
al hígado para ser
empleado en la gluconeogénesis.
El colesterol
perteneciente a las lipoproteínas se encuentra en forma de colesterol libre y de ésteres
de colesterol.
La enzima encargada
de esterificar a las moléculas de colesterol es la lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT), enzima sintetizada en el hígado y desde allí secretada al torrente sanguíneo.
La LCAT transfiere
una cadena de acilo desde la fosfatidilcolina (o lecitina) hacia el colesterol, de manera reversible.
En el caso de que la VLDL empobrecida en grasas (IDL) no regrese al hígado y prosiga su viaje por
el torrente sanguíneo, el empobrecimiento en grasas se verá potenciado de tal manera que
se alcance la situación de LDL. En este caso, el contenido
de colesterol (ya sea libre o como éster de colesterol) se verá incrementado.
Conviene recordar que la VLDL parte del hígado, órgano
donde se sintetizan las grasas (el tejido adiposo es un tejido dedicado
al almacenaje, no a la síntesis
de grasas) y que pasa al
torrente sanguíneo desde
dicho
órgano
portando
colesterol (el colesterol también
se sintetiza en el hígado). Así pues, puesto que en última instancia
la LDL surge de la VLDL, se
puede decir que su papel es el de distribuir el colesterol a los tejidos
periféricos desde el hígado.
Este aporte de colesterol es fundamental ya que las células lo requieren como componente esencial de sus membranas plasmáticas.
La LDL completa es internalizada por las células de los tejidos periféricos empleando
un mecanismo de endocitosis mediada
por receptor.
Las células de los tejidos periféricos poseen en su membrana plasmática un receptor de LDL
que reconoce
la apoproteína B100 (única
apoproteína de las LDL).
La LDL internalizada forma un endosoma que se fusiona con un lisosoma.
Esta vesícula porta enzimas hidrolíticas que se encargan de degradar la lipoproteína de tal manera que los ésteres de colesterol pasan a colesterol libre y éste se dirige al RE para entrar en el proceso
de generación de nueva membrana
plasmática; la apoB100
se degrada y el receptor
de LDL se redirige
hacia la membrana plasmática.
Niveles elevados de colesterol libre pueden ejercer varios efectos reguladores como 1) activar a la acil-‐CoA: colesterol aciltransferasa (ACAT), una enzima encargada
de acumular el exceso de colesterol
libre en forma de gotas de éster de colesterol o 2) inhibir la síntesis de nuevo receptor de LDL. Mediante
este
segundo
mecanismo, se impide que las células
puedan seguir captando colesterol.
El exceso de colesterol circulante por los tejidos periféricos en forma de LDL puede
desencadenar el desarrollo de placas de ateroma dando lugar a la patología
conocida como aterosclerosis.
Finalmente, el exceso de colesterol (en forma de ésteres de colesterol) localizado en las células de los tejidos
periféricos es ensamblado para formar las HDL en las zonas del torrente
sanguíneo que rodean a estas células y desde allí se dirigen hacia el hígado donde son
captadas por un mecanismo distinto al de endocitosis mediada
por receptor.
En el hígado el exceso de colesterol es metabolizado para ser convertido en sal biliar
que pueda ser secretada y excretada.
Apuntes:
Imágenes
De la biosíntesis de grasas y colesterol sale el
VLDL. Sale también con una proporción determinada de colesterol (proporciones
en la tabla).
La CII es reconocida por la lipoproteína quinasa,
que además hidroliza la grasa para que pueda ser absorbida por el endotelio. Si
quedaran ácidos grasos se asocian a una proteína, la albúmina, que transporta
ácidos grasos por el torrente sanguíneo hasta diferentes destinos.
Si la VLDL vuelve al hígado por el torrente
sanguíneo, se generan restos de quimiolicrón y se meten al hígado donde se
ensamblan y repite la ruta. Según se empobrece de grasas, se produce una serie
de cambios en la estructura de la lipoproteína lo que hace que la VLDL
evoluciona a IDL. La IDL puede volver al hígado o se sigue empobreciendo en
grasas y evoluciona a LDL, que contiene solo apoB100 como componente
apoproteíco. Cuando ha evolucionado LDL es cuando se absorbe por un mecanismo
distinto de las otras grasas. Hay receptores para la apoB100 que cuando lo
reconocen absorben toda la apoproteína.
El colesterol se puede almacenar o enviar a la
membrana plasmática. Cuando se almacena en la célula se mete en vesículas
esterificado uniéndose con lisosomas formando un endosoma. Esterificarlo supone
la activación de la enzima LCAT o ACAT que coge un ácido graso que se lo pasa
al hidróxido del carbono 3 para esterificarlo. En la membrana plasmática el
colesterol es libre y para llegar allí, el colesterol se va unir a retículo
endoplasmático que se está formando y así acaba en la membrana. Los receptores
de apoB100 son redirigidos a la membrana plasmática y los componentes de la
apoB100 son degradados.
Lo que impide que la VLDL sea absorbida así
(también tiene apoB100) son las otras apoproteínas que enmascaran la presencia
de la apoB100.
El colesterol que se genera en el hígado viaja a
los tejidos periféricos por el torrente sanguíneo unido a LDL. Por tanto la
función de LDL es transportar el colesterol desde el hígado a los tejidos
periféricos. La HDL hace lo contrario y el colesterol es procesado formando sal
biliar que se secreta al intestino para saponificar
las grasas en el medio acuoso del intestino para ser reconocida por la
hidrolasa pancreática. Eliminando así colesterol. Por eso es considerado
colesterol bueno.
Lo glóbulos blancos fagocitan las LDL.
Movilización
de las grasas almacenadas
El transporte de las grasas
obtenidas de la dieta y su posterior almacenaje en el tejido
adiposo no se encuentra regulado. De ahí que un exceso
de grasas en la dieta conduzca a una patología de obesidad.
Sin embargo, la movilización de dichas grasas almacenadas sí se encuentra
regulada de manera hormonal.
Niveles elevados de hormonas como
el
glucagón,
la
adrenalina
o
la
β-‐corticotropina conducen a una activación de la adenilato ciclasa, que eleva los
niveles de cAMP.
El cAMP activa a la proteína quinasa
A que, a su vez, activa por fosforilación a la triacilglicerol
lipasa o lipasa sensible a las hormonas. Esta enzima se encarga de generar
una molécula de ácido graso libre
y una de diacilglicerol.
Posteriormente, una acción combinada
de una diacilglicerol lipasa y una monoacilglicerol lipasa conduce
a la liberación de las dos cadenas
restantes de ácido graso y de la molécula de glicerol.
El glicerol es transportado al hígado, principalmente, para servir de
precursor gluconeogénico.
Los ácidos grasos salen de los adipocitos al torrente
sanguíneo y allí se asocian a la albúmina
para ser
transportados hasta
sus
tejidos
diana
donde
serán
empleados con fines
degradativos o sintéticos.
Beta
oxidación de los ácidos grasos
La β-‐oxidación es la ruta destinada a la degradación de los ácidos grasos con el objetivo de generar
acetil-‐CoA y ATP.
Es una ruta localizada en la matriz mitocondrial por lo que requiere
que el ácido graso presente en el citoplasma de la célula (sea cual sea su procedencia)
pueda ser conducido al interior de dicho orgánulo.
Dicho transporte requiere
de la activación de la cadena de ácido graso por medio de una serie
de enzima denominadas acil-‐CoA ligasas de cadena corta,
media o larga (en función
de la longitud de la cadena
de ácido graso).
La gran mayoría
de ácidos grasos
presentes en la célula son de cadena
larga y la acil-‐CoA ligasa correspondiente se sitúa en la membrana exterior de la mitocondria. En la reacción
de activación se consume
un ATP (generando AMP y PPi, que es equivalente al consumo de 2
ATPs).
El transporte al interior de la matriz mitocondrial requiere de un sistema de transporte
conocido como transportador carnitina
aciltransferasa.
*Carnitina es una molécula en cuyo extremo hay un
tiol por lo que como se sustituye un tioester por otro tioester por lo que se
pasa a otro igual y se queda con la misma naturaleza de alta energía (Al pasar
de ácido graso-CoA a ácido graso-carnitina).
El sistema consta de dos transportadores de membrana asociados a la actividad
de otras dos proteínas de membrana (no transportadoras) denominadas carnitina aciltransferasa I y
carnitina
aciltransferasa II. El sistema emplea como intermedio una molécula de carnitina.
El sistema es crítico pues (a parte
del punto de control que supone la acción de la
triacilglicerol lipasa, sujeta
a control hormonal)
la carnitina aciltransferasa I se ve inhibida
por el malonil-‐CoA (intermediario de la biosíntesis de ácidos grasos).
Las enzimas que constituyen la β-‐oxidación no están sujetas
a control de ningún tipo por lo que
la degradación de ácidos grasos
se controla recíprocamente con su biosíntesis y este control incide
en el aporte de sustratos
a la ruta.
La β-oxidación está constituida por 4 reacciones catalizadas por
1) la acil-‐Coa deshidrogenasa,
2) la enoil-‐CoA hidratasa,
3) la 3-‐hidroxiacil-‐CoA
deshidrogenasa
4)
β-‐
cetotiolasa.
La acil-‐Coa
deshidrogenasa emplea como coenzima
el
FADH2 y la 3-‐hidroxiacil-‐CoA deshidrogenasa NADH.
La acción combinada
de estas 4 reacciones da lugar a 1 molécula de acilo reducida
en 2 átomos de C
y 1 molécula de acetil-CoA.
La ruta consistirá en la sucesión
de ciclos de β-‐oxidación hasta que toda la cadena
de acil-‐ CoA se haya degradado
a acetil-‐CoA (siempre y
cuando se trate de ácidos grasos de cadena
par). En la última ronda, una molécula
de butiril-‐CoA se degradará para generar
2 moléculas de acetil-‐CoA.
La molécula de ácido palmítico (ácido graso saturado
de cadena par) requerirá de 7 rondas de β-‐oxidación.
En una ronda de β-‐oxidación se libera 1 molécula de acetil-‐CoA (salvo en la última ronda, en
la que se liberan 2), 1 de FADH2 y 1 de NADH y se consume 1 de CoASH.
La
degradación del ácido palmítico
requiere de 7 rondas de β-‐oxidación.
Así,
Cada molécula de acetil-‐CoA que va
al ciclo de Krebs, generaba 2 CO2, 3 NADH, 1 FADH2 y 1 GTP (ATP). De esta
manera, el rendimiento global de la degradación del ácido palmítico es de
Comparación ácidos grasos y glucosa:
129/16= 8,0625
38/6= 6,33
No hacen falta lanzaderas, ya está en la matriz
mitocondrial.
AMP + ATP ßà 2ADP
El AMP no se puede utilizar ni en la
fosforilación a nivel de sustrato ni fosforilación oxidativa. Para que sea
reutilizado se consume un segundo ATP y se generan 2 ADP que sí son utilizados.
Para ácidos
grasos insaturados
Debemos distinguir entre ácidos
grasos monoinsaturados y ácidos grasos
poliinsaturados.
Ya que la enoil-‐CoA hidratasa tan sólo actúa sobre insaturaciones trans y que las
insaturaciones de los ácidos grasos son de isomería cis, se requiere
la acción de 2 enzimas adicionales: la enoil-‐CoA isomerasa
y la 2,4-‐dienoil-‐CoA
reductasa.
Los ácidos grasos monoinsaturados requieren
únicamente de la acción de la enoil-‐CoA isomerasa, mientras que los poliinsaturados requieren de la acción combinada
de la enoil-‐ CoA isomerasa y la
2,4-‐dienoil-‐CoA reductasa.
1.
Para el ácido graso
oleico…
El proceso comienza con la activación del ácido graso en el citosol por medio de las acil-‐CoA ligasas y su transporte a la matriz mitocondrial empleando
los sistemas carnitina aciltransferasa I y II.
Una vez en el interior
de la mitocondria, el ácido graso sufre 3 rondas de β-‐oxidación
estándares. Se genera entonces un ácil-‐CoA de 12 átomos de C con una insaturación cis en el C 3.
La insaturación no puede ser atacada por la enoil-‐CoA hidratasa
pues se encuentra en una
posición e isomería inadecuadas. La enoil-‐CoA isomerasa transforma la insaturación cis-‐Δ3 en una trans-‐Δ2 sobre la que podrá actuar la enoil-‐CoA
hidratasa.
A partir de este punto, la degradación prosigue su curso normal.
Hay una reducción
de la eficiencia metabólica puesto que la presencia
de la insaturación ha
impedido la acción de acil-‐CoA deshidrogenasa precisamente en la ronda en la que la propia insaturación ha sido metabolizada. Se genera
un FADH2 menos.
Nº rondas= 18/2 -1= 8 rondas
7 FADH2, 8 NADH
B-oxidación:
8 NADH
7 FADH2
9 Acetil CoA:
27 NADH
9 FADH2
9 GTP
Total: 146 GTP (-2 ATP) = 144 ATP
Para el ácido linoleico...
De nuevo, se activa el ácido graso y sjne transporta
hacia la matriz mitocondrial para su procesamiento.
Tienen lugar 3 rondas de β-‐oxidación estándares. Entonces se alcanza la primera de las insaturaciones y se genera un acil-‐CoA con 2
insaturaciones en cis en los C´s 3
y 6.
La enoil-‐CoA isomerasa
se encarga de procesar la insaturación en el C 3 de la misma manera que en el caso anterior. Esto permite completar una nueva ronda
de β-‐oxidación.
Se genera un acil-‐CoA con una única insaturación en cis pero, al contrario
de lo que ha sucedido antes, en la posición C4. En este caso, actúa, en primer lugar, la acil-‐CoA deshidrogenasa.para introducir una insaturación en trans en el C2. Entonces
interviene la 2,4-‐dienoil-‐CoA reductasa (que emplea
como coenzima NADPH) para generar una
única insaturación
en cis en el C3, saturación susceptible de ser metabolizada por la enoil-‐CoA
isomerasa.
Una vez que se ha generado la insaturación en trans en el C2 interviene la enoil-‐CoA hidratasa y prosigue
el ciclo normalmente
Al igual que sucedía con el ácido oleico, en este caso el rendimiento
energético se va a ver reducido por la presencia de las
insaturaciones.
2.
Para los ácidos grasos de cadena
impar.
En este caso, la oxidación sigue las rondas habituales de β-‐oxidación hasta que se llega a la
última de ellas. Se obtiene
un homólogo del acetoacetil-‐CoA de 5 átomos de C. Al procesarse
este compuesto, en la rotura
tiólica, se generará 1
molécula de acetil-‐CoA y 1 de propionil-‐ CoA, en lugar de 2 moléculas de acetil-‐CoA.
El propionil-‐CoA
no puede entrar directamente en el ciclo de Krebs como el acetil-‐CoA
y
requiere de un procesamiento mayor.
En primer lugar,
el propionil-‐CoA se carboxila
por la propionil-‐CoA carboxilasa para
generar D-‐metilmalonil-‐CoA
(y consumiento 1 ATP).
El D-‐metilmalonil-‐CoA se transforma en L-‐metilmalonil-‐CoA por medio
de la metilmalonil-‐CoA epimerasa.
El L-‐metilmalonil-‐CoA se transforma en succinil-‐CoA a través de la acción de la metilmalonil-‐
CoA mutasa.
El succinil-‐CoA
puede proseguir su camino
en el ciclo de Krebs.
Regulación de
la oxidación de los ácidos grasos
El control de la oxidación de los ácidos grasos se produce:
1) controlando de manera hormonal la degradación de los triacilglicéridos para generar glicerol
y ácidos grasos libres
(triacilglicerol lipasa o lipasa sensible a hormonas) y 2) controlando la disponibilidad de sustrato para la propia β-‐oxidación.
Con respecto a 2), el aporte de acil-‐CoA a la matriz
mitocondrial se controla
por medio del sistema de transportadores carnitina aciltransferasa.
Más concretamente, la carnitina aciltransferasa I es
inhibida por la malonil-‐CoA,
primer
intermediario de la síntesis de los ácidos grasos.
De esta manera, la síntesis de ácidos
grasos
es
capaz
de
inhibir
el
propio
proceso
de
degradación de los ácidos grasos.
Cetogénesis
El destino metabólico del acetil-‐CoA no se limita a una degradación directa a través del
ciclo de Krebs o su uso como precursor de la síntesis de ácidos grasos.
En el hígado existe una tercera vía para
aquellas situaciones en las que la célula es incapaz de metabolizar más acetil-‐CoA por alguna de estas dos vías.
La cetogénesis tiene lugar en la mitocondria de las células
hepáticas y genera los
denominados cuerpos cetónicos.
Estos compuestos son de vital importancia para el metabolismo energético
de algunos órganos como el corazón o el cerebro El corazón utiliza la
cetogénesis en condiciones normales mientras que el cerebro la utiliza en
condiciones de ayuno o diabetes mal controlada. Hay un olor característico a
acetona.
*La cetogénesis es una enfermedad común en niños
pequeños menores de 10 años.
El proceso se inicia con la condensación a través de la β-‐cetotiolasa de 2 acetil-‐CoA para regenerar acetoacetil-‐CoA.
El acetoacetil-‐CoA
reacciona con 1 molécula
más de acetil-‐CoA
para generar
β-‐hidroxi-‐β-‐metilglutaril-‐CoA (HMG-‐CoA)
por la acción de la HMG-‐CoA
sintasa.
El HMG-‐CoA reacciona por medio de la HMG-‐CoA liasa
para dar lugar
a acetoacetato y acetil-‐CoA.
El acetoacetato puede: 1) descarboxilarse de manera espontánea para generar acetona
y CO2 o
2) reducirse a β-‐hidroxibutirato por la β-‐hidroxibutirato deshidrogenasa (dependiente de NADH).
El acetoacetato, la acetona y el β-‐hidroxibutirato constituyen los denominados cuerpos cetónicos.
Son vertidos al torrente
sanguíneo y desde allí, trasladados a otros tejidos donde serán empleados.
Al alcanzar los tejidos diana, el objetivo
es regenerar el acetil-‐CoA para que en esta ocasión
se emplee en el ciclo de Krebs o
como precursor de los ácidos grasos.
La β-‐hidroxibutirato deshidrogenasa se encarga de transformar
el β-‐hidroxibutirato en acetoacetato (La HMG-CoA liasa es muy
irreversible, por lo que hace falta otra enzima, la b-hidroxibutirato
deshidrogenasa, para hacer la inversión). El acetoacetato se transforma en
acetoacetil-‐CoA gracias a la acción de la 3-‐ cetoacil-‐CoA transferasa.
Finalmente, el acetoacetil-‐CoA se fragmenta
en 2
moléculas de acetil-‐CoA
por la β-‐cetoBolasa.
En todos los casos se activa la adenilato
ciclasa.
La PKA uno de sus sustratos es la lipasa sensible
a hormonas.
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