Biosíntesis
de los ácidos grasos
Buena parte del exceso de hidratos de carbono se almacena en forma de
grasas.
Partimos de una molécula de acetil-‐CoA (cuyo origen puede ser el de la
acción de la piruvato deshidrogenasa o el de la propia β-‐oxidación de los ácidos
grasos). Dicho acetil-‐CoA podrá transformarse en ácidos grasos en el citosol
de las células.
Al igual que en anteriores
ocasiones, la ruta biosintética no consiste en la mera inversión de la ruta degradativa.
El proceso tiene lugar en
3 pasos: 1) la biosíntesis de palmitato a parBr de acetil-‐CoA, 2) la elongación de la cadena,
en caso de ser necesario,
y 3) la desaturación de la cadena en caso de
ser necesario.
El primer proceso
tiene lugar en el citosol, el segundo puede tener lugar tanto en el RE como
en la propia mitocondria
y el
tercero tiene lugar
en el
RE.
Biosíntesis del palmitato
* ACP: Acil change transport
Transporte del acetil-‐CoA al citosol
Las moléculas de acetil-‐CoA han de ser transportadas al citosol desde la mitocondria. La membrana mitocondrial interna resulta impermeable al paso del acetil-‐CoA. Se requiere de
un complejo sistema de transporte, el sistema de transporte del tricarboxilato.
El acetil-‐CoA se condensa con el oxalacetato para generar citrato por medio de la citrato sintasa.
El citrato es transportado al espacio intermembrana y de ahí difunde al citosol.
El citrato se descompone para liberar el acetil-‐CoA y el oxalacetato gracias a la acción de la
ATP-‐citrato liasa.
A partir de este punto, el acetil-‐CoA queda disponible para la biosíntesis de los ácidos grasos
y el
oxalacetato se
transportará de nuevo a
la matriz mitocondrial.
Primero, el oxalacetato se transforma en malato por medio de la malato deshidrogenasa
citosólica.
A continuación, la enzima málica (misma enzima que la malato deshidrogenasa que participa en las reacciones anapleróticas) empleando NADPH transforma el malato en piruvato.
El piruvato se transporta
de nuevo a la matriz
mitocondrial y allí se carboxila a oxalacetato
por la piruvato carboxilasa.
Síntesis del palmitico
El proceso de síntesis,
aunque muy similar
requiere de:
1) Un intermediario activado
denominado Malonil-‐CoA.
2)
Poder reductor
en forma de NADPH (en parte se obtiene del proceso de transporte del acetil-‐CoA
al citosol).
3) El uso de una proteína transportadora de grupos acilo como mecanismo de activación.
El proceso comienza con la
síntesis del malonil-‐CoA
por acción de la acetil-‐CoA
carboxilasa.
Se consume un ATP en la reacción. Reacción irreversible.
La acetil‐CoA carboxilasa eucariota
se compone de un homodímero de elevado peso molecular.
El homodímero es inactivo pero en presencia
de citrato adquiere
una estructura filamentosa
activa. Esta transición entre dímero inactivo y filamento activo constituye el principal
punto de control de la biosíntesis de los ácidos
grasos. El equilibrio no sólo está regulado por el
citrato. Participan otros agentes en dicha regulación. Existe un control alostérico y hormonal.
Con respecto
a la activación de los intermediarios de la ruta, no es suficiente la activación
por medio del grupo CoASH.
Se emplea en la
activación la denominada proteína transportadora de acilo
(ACP).
A nivel químico la activación
de los intermediarios en la biosíntesis es muy similar a
la que se produce en la degradación. En ambos casos se generan enlaces
de tipo tioéster.
La biosíntesis del ácido graso
desde malonil-‐CoA se lleva a cabo por un proceso que consta
de 7 reacciones distintas que se sucederán
de manera cíclica
más una reacción final.
En los organismos superiores 7 de estas actividades son llevadas a cabo por un complejo multienzimático denominado ácido graso sintasa
(sintasa porque no se consume ATP como tal).
Las
2 primeras actividades consisten
en la ligación de 1 molécula de malonil-‐CoA y otra molécula de acetil-‐CoA, cada una de ellas, a una cadena de ACP. Actividad malonil-‐CoA-‐ACP transacilasa (o transacetilasa) y actividad acetil-‐CoA-‐ACP
transacilasa.
3.
La tercera
actividad denominada β-‐cetoacil-‐ACP sintasa consiste en la condensación de un acetil-‐ACP con un malonil-‐ACP para generar un β-‐cetoacil-‐ACP y liberar el CO2 que
se había empleado para generar el malonil-‐CoA y una de las cadenas
de ACP, que queda libre para
unirse a una nueva molécula
de malonil-‐CoA.
4.
La cuarta actividad, llevada
a cabo por la β-‐cetoacil-‐ACP reductasa, genera D-‐3-‐Hidroxiacil-‐ ACP y consume
un NADPH.
5.
La quinta actividad, la 3-‐hidroxiacil-‐ACP deshidrasa, genera una deshidratación, dando lugar al trans-‐Δ2-‐enoil-‐ACP.
La sexta actividad, la enoil-‐ACP reductasa,
elimina la insaturación obtenida en el paso anterior dando lugar al acil-‐ACP.
Cíclicamente se repiten 6, pero la acetil-CoA-ACP
transacetilasa sólo se hace 1 vez. Se necesitan el mismo número de rondas para
sintetizarlo que para degradarlo.
Llegados a este punto, el acil-‐CoA generado
inicia una nueva ronda de reacciones
para condensarse con otra molécula de malonil-‐CoA, a través
de la
actividad β-‐cetoacil-‐ACP sintasa. La nueva molécula
de malonil-‐ACP proviene de otra ronda de acetil-‐CoA carboxilasa y de la primera actividad de la ácido graso
sintasa, la actividad malonil-‐CoA-‐ACP transacilasa.
La generación de una
molécula de palmitato requiere de 7 rondas
completas de biosíntesis.
La extensión de la cadena
siempre se produce
desde el grupo tioéster.
Finalmente, el palmitoil-‐ACP se hidroliza
por medio de la actividad
palmitoil tioesterasa de la
ácido graso sintasa para liberar
el palmitico de la
cadena ACP.
Rendimiento de la síntesis del palmitato.
Puesto que la generación de una molécula de palmitato requiere
de 7 ciclos de reacciones…
La síntesis de las 7 moléculas de malonil-‐CoA implica…
Esto resulta en…
Elongación de
la cadena del palmitato
La elongación
de la cadena de palmitato
tendrá lugar, principalmente, en el RE. Se sigue una
secuencia de reacciones similar a la que ejecutan la acetil-‐CoA carboxilasa y la ácido graso
sintasa aunque no intervienen las cadenas de ACP.
El palmitato se activa por medio de la acil-‐CoA ligasa
de cadena larga para generar
palmitoil-‐ CoA (palmítico + CoA para dar palmitoil-CoA) y éste reacciona
con una molécula de malonil CoA (la acetil CoA carboxilasa es la
misma para formar el palmítico que para degradarlo) a través de una actividad β-‐cetoacil-‐ CoA sintasa para generar β-‐cetoacil-‐CoA.
La
b-cetoacil-CoA resultante experimenta una reducción dependiente de NADPH, una
deshidratación de la hidroxiacil-CoA resultante, y otra reducción dependiente
de NADPH para dar una acil-CoA saturada dos carbonos más larga que el sustrato
original.
La
desaturación de las cadenas
La
desaturación de las cadenas de ácido graso
como en el caso del paso
del ácido esteárico al ácido oleico implican a un sistema
denominado acil-‐CoA desaturasa. Además, interviene
una cadena de citocromo b5 y una citocromo b5 reductasa que emplea como coenzima FAD para
generar FADH2. El NAD+ se emplea, posteriormente,
para regenerar el FAD, pasando el
primero a NADH.
*En la
primera flecha hay que seguir el color, en las otras ya sí que es que si algo
se oxida, algo se reduce.
El
rendimiento resulta en:
Regulación de
la síntesis de los ácidos grasos
La síntesis de los ácidos
grasos se encuentra regulada
en varios puntos puesto que el
precursor principal es el acetil-‐CoA
y éste tiene distintas procedencias.
La regulación se ejerce por mecanismos hormonales y alostéricos.
A nivel hormonal,
la insulina juega un papel fundamental. Dicha hormona promueve
la síntesis de ácidos
grasos de varias
maneras:
1)
Promueve la captación de glucosa por parte de las células
(la glucosa es fuente,
en úlBma instancia, del acetil-‐CoA).
2)
Promueve la activación del complejo
piruvato deshidrogenasa, que transforma el piruvato en acetil-‐CoA. Provoca un aumento de los niveles intracelulares
de Ca2+ que, a su vez, activa a la piruvato
deshidrogenasa fosfatasa. Esta enzima desfosforila al complejo piruvato deshidrogenasa, activándolo.
3) Promueve el consumo
de cadenas de acil-‐CoA, lo que también conducirá a una activación de la síntesis de nuevas cadenas
de ácido graso.
El glucagón (cuya actividad es antagónica a la de la insulina)
también controla el proceso de biosíntesis de ácidos grasos.
El glucagón provoca
la activación de la PKA a través
de un incremento en los niveles de cAMP
La PKA
fosforila a la acetil-‐CoA carboxilasa, inactivándola por medio de una
despolimerización.
Además, el incremento
en los niveles de cadenas de acil-‐CoA, también favorece
un desplazamiento del equilibrio de la acetil-‐CoA carboxilasa hacia la forma de dímero no
funcional, inactivándola de manera alostérica por retroalimentación.
Por último,
otro punto de gran importancia en el control
de la biosíntesis de los ácidos
grasos consiste en el control
de la disponibilidad de NADPH.
El NADPH necesario para la síntesis de ácidos grasos proviene de 1) la acción de la enzima málica (o malato deshidrogenasa-‐NADPH dependiente),
que interviene en el transporte del acetil-‐CoA desde la mitocondria hacia el citosol
y, de manera más importante, 2) de la ruta
de las pentosas fosfato.
Concentraciones elevadas de NADPH inactivan
a la glucosa-‐6-‐fosfato
deshidrogenasa y a la 6-‐ fosfogluconato deshidrogenasa. De esta manera se controla
el aporte de NADPH
necesario para la ruta biosintética.
Todos estos mecanismos inciden en los niveles de malonil-‐CoA, pues
una ruta biosintética activa promoverá niveles elevados de este intermediario metabólico.
La degradación de los ácidos grasos, la β-‐oxidación se controla regulando la disponibilidad de cadenas acil-‐CoA
en la matriz mitocondrial.
Esta disponibilidad estaba sujeta al transporte
empleando el sistema de carnitina
aciltransferasa I y II.
La carnitina aciltransferasa I se inhibe fuertemente por el malonil-‐CoA.
En conclusión, las condiciones que promueven
la biosíntesis de ácidos
grasos, inhiben la degradación de éstos.
No hay comentarios:
Publicar un comentario